อวัยวะเพศกำกวม

ปกติมนุษย์เราเกิดมาจะมีลักษณะของร่างกาย โดยเฉพาะอวัยวะเพศบ่งชี้ว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย แต่บางกรณีอวัยวะเพศอาจมีลักษณะก้ำกึ่งไม่สามารถบอกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศใด แพทย์จึงควรวินิจฉัยเพศที่แน่นอนให้รวดเร็ว และให้การรักษาอย่างถูกต้องตั้งแต่แรกเริ่ม เพราะทำให้บิดามารดาผู้ป่วยเกิดความวิตกกังวล ยากต่อการเลี้ยงดูให้เหมาะสมกับเพศ รวมทั้งมีผลในการพัฒนาบุคคลิกภาพและอาจกลายเป็นปัญหาทางเพศต่อผู้ป่วยและสังคมต่อไป

สูตินรีแพทย์ควรทำความเข้าใจกับอวัยวะเพศกำกวม และการจัดการอย่างเหมาะสมต่อปัญหานี้

การเจิรญเปลี่ยนแปลงทางเพศปกติ
Normal sexual differentiation

การกำหนดเพศขึ้นกับองค์ประกอบหลายอย่าง กล่าวคือ
1. เพศโดยโครโมโซม (genetic sex)
โครโมโซมเพศ (sex chromosome) เป็นตัวกำหนดเพศที่สำคัญ โครโมโซมเพศมี 2 ชนิดคือ โครโมโซม X และโครโมโซม Y  ส่วนโครโมโซมซึ่งควบคุมลักษณะทั่วไปของร่างกายเรียกโครโมโซมกาย (autosome)
เมื่อเกิดการปฏิสนธิ โครโมโซม X ของไข่ผสมกับโครโมโซม Y ของอสุจิ รวมเป็นโครโมโซมเพศ 1 คู่ คือ XX หรือ XY โครโมโซมเพศเป็นตัวกำหนดให้เนื้อเยื่อ gonad ของตัวอ่อน (embryo) เจริญเปลี่ยนแปลงเป็นรังไข่ในเพศหญิง หรืออัณฑะในเพศชาย

รูปแสดงการผสมของไข่และอสุจิ
โดยสรุป โครโมโซมเพศเป็นตัวกำหนดการเปลี่ยนแปลงของ gonad เป็นรังไข่ หรืออัณฑะต่อไป
2. เพศโดย gonad (gonadal sex)
การเจริญในระยะตัวอ่อน เมื่ออายุครรภ์ 5-6 สัปดาห์จะเริ่มมี gonadal ridge ปรากฎระหว่าง mesonephros และ dorsal mesentery หลังจากนั้น primordial germ cell จะเคลื่อนตัวจาก hindgut มายัง gonadal ridge ขณะเดียวกัน coelomic epithelium ซึ่งคลุม gonadal ridge จะม้วนตัวเข้าไปในเนื้อเยื่อ mesenchyme ระยะนี้ gonad ของตัวอ่อนจะเจริญเปลี่ยนแปลงเป็นรังไข่หรืออัณฑะขึ้นกับโครโมโซมเพศ เราเรียก gonad  ระยะนี้ว่า bipotential gonad

รูป A” bipotential gonad ระยะอายุครรภ์ 5 สัปดาห์ B. แสดงการเจริญเปลี่ยนแปลงของ gonad กลายเป็นอัณฑะ C. แสดงการเจริญเปลี่ยนแปลงของ gonad กลายเป็นรังไข่
Gonad แบ่งเป็น 2 ส่วนคือ ชั้นนอกเป็น cortex และชั้นในเป็น medulla ทั้งสองส่วนประกอบด้วย germ cell, epithelial cell (potential granulose-Sertoli cell) และ mesenchyme (potential theca-Leydig cell)
การเจริญเป็นอัณฑะเริ่มเมื่ออายุครรภ์ 7 สัปดาห์ มี H-Y antigen ภายใต้การควบคุมของ Gene (ที่ตำแหน่ง  pericentrometric บริเวณ short arm ของโครโมโซม Y ทำให้ gonad เจริญเปลี่ยนแปลงคือ ส่วน cortex เสื่อมสลายไป และส่วน medulla กลายเป็น spermatogenic cord, seminiferous tubules และ Leydig cell ซึ่งสร้างฮอร์โมนเทสโตสเตอโรนในระยะต่อมา ระดับของฮอร์โมนนี้จะสูงสุดเมื่ออายุครรภ์ 12 สัปดาห์
การเจริญเป็นรังไข่ เริ่มเมื่ออายุครรภ์ 9 สัปดาห์ (ช้ากว่าอัณฑะ 2 สัปดาห์) โดย gonad ส่วน medulla เสื่อมสลายไป และส่วน cortex กลายเป็น secondary sex cord เมื่ออายุครรภ์ 11-12 สัปดาห์ germ cell เริ่มแบ่งตัวแบบ mitosis จนกระทั่งมี primary oocyte สูงสุดถึง 5-7 ล้านใบเมื่ออายุครรภ์ 20 สัปดาห์ หลังจากนั้น primary oocyte จะค่อยลดจำนวนลงเรื่อยๆ เหลือเพียง 1-2 ล้านใบขณะแรกคลอด
โดยสรุป ระยะนี้โครโมโซม Y เป็นตัวกำหนดการเจริญเปลี่ยนแปลงเป็นอัณฑะ ส่วนโครโมโซม X มีความสำคัญในการเจริญเปลี่ยนแปลงเป็นรังไข่ที่สมบูรณ์ การเจริญเปลี่ยนแปลงเป็นรังไข่ที่สมบูรณ์ต้องอาศัยโครโมโซม X จำนวน 1 คู่ (XX) ดังนั้นหากมีความผิดปกติของโครโมโซม X เช่น Turner syndrome (45 XO) จะเกิดการฝ่อหายของ primary oocyte ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ gonad ที่ไม่เจริญจะมีลักษณะเป็นเพียงแผ่นพังผืดและไม่มีไข่อยู่ภายในเรียกว่า streak gonad
3. เพศภายใน (somatic sex)
เป็นการเจริญเปลี่ยนแปลงภายในเกี่ยวกับระบบโครงสร้างส่วนที่เป็นท่อ ได้แก่ Wolffian duct และ Mullcrian duct system

รูปแสดงการเจริญเปลี่ยนแปลงภายในเกี่ยวกับโครงสร้างส่วนที่เป็นท่อ ในเพศชายและเพศหญิง
ในเพศชายอัณฑะจะสร้างเทสโตสเตอโรน เทสโตสเตอโรนทำให้ Wolffian duct system กลายเป็น epididymis, vas deferens และ seminal vesicle ขณะเดียวกัน Sertoli cell จะสร้าง Mullerian inhibitory factor (MIF) ซึ่ง MIF ทำให้ Mullerian duct system เสื่อสลายไป
ในเพศหญิงเพราะไม่มีโครโมโซม Y และอัณฑะ จึงไม่มีเทสโตสเตอโรนและ MIF กระตุ้นการเจริญของ wolffian duct system ส่วน Mullerian duct system ก็ไม่ถูกยับยั้งจาก MIF ดังนั้น Mullerian duct system จึงเจริญกลายเป็นท่อนำไข่ มดลูก และช่องคลอดส่วนบน
โดยสรุป โครงสร้างส่วนที่เป็นท่อมีแนวโน้มที่จะเจริญเปลี่ยนแปลงเป็นระบบอวัยวะเพศภายในของเพศหญิงอยู่แล้ว แม้ว่าไม่มี gonad ส่วนของ Mullerian duct system คงเจริญเป็นระบบอวัยวะเพศภายในของเพศหญิงได้
4. เพศภายนอก (phenotypic sex)
เป็นการเจริญเปลี่ยนแปลงของอวัยวะเพศภายนอก
เมื่ออายุครรภ์ 8 สัปดาห์อวัยวะเพศภายนอกประกอบด้วย urogenital sinus, genital tubercle, urogenital groove, labioscrotal swelling (2 ข้าง) urethral fold 2 ข้าง

รูปแสดงการเจริญเปลี่ยนแปลงของอวัยวะเพศภายนอก
ในเพศชายเทสโตสเตอโรนจะถูกเปลี่ยนเป็น dihydrotestosterone (DHT) โดยเอนไซม์ 5 alpha-reductase DHT ทำให้มีการเจริญเปลี่ยนแปลงอวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบเพศชายกล่าวคือ
Genital tubercle กลายเป็น penis
Labioscrotal fold (2 ข้าง) รวมกันกลายเป็น scrotum
Urogenital sinus กลายเป็น penile urethra
ในเพศหญิงเพราะว่าไม่มี DHT อวัยวะเพศภายนอกจึงเจริญเปลี่ยนแปลงเป็นแบบเพศหญิงกล่าวคือ
Genital tubercle กลายเป็น clitoris
Labioscrotal fold (2 ข้าง) กลายเป็น labia majora (2 ข้าง)
Urethral fold กลายเป็น labia minora
Urogenital sinus กลายเป็น ช่องคลอดส่วนล่างและท่อปัสสาวะ
ดังนั้นก่อนอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ซึ่งเป็นระยะที่มีการเจริญเปลี่ยนแปลงของอวัยวะเพศภายนอกที่สำคัญ การได้รับฮอร์โมนเพศชายในระยะนี้ทำให้ทารกเพศหญิงมีลักษณะกระเดียดไปทางเพศชายได้ หรือการมีฮอร์โมนเพศชายไม่เพียงพอทำให้ทารกเพศชายมีการเจริญของอวัยวะเพศภายนอกไม่สมบูรณ์ได้
5. เพศโดยการรับรู้ (sex of rearing)
ในขณะที่อวัยวะเพศภายนอกได้รับผลจากฮอร์โมนเทศโตสเตอโรน จนมีการเจริญเปลี่ยนแปลงอย่างสมบูรณ์ สมองส่วนไฮโปทาลามัสก็ได้รับผลจากเทสโตสเตอโรนเช่นกัน เชื่อว่าเด็กเพศชายที่มีพฤติกรรมทางเพศที่เหมาะสมเป็นเพราะ ได้รับเทสโตสเตอโรนในระยะแรกของชีวิตในปริมาณที่พอเหมาะ พบจากการสังเกตว่าเด็กที่ขาดเอนไซม์ 5 alpha-reductase ซึ่งอวัยวะเพศภายนอกเป็นหญิง และได้รับการเลี้ยงดูแบบเด็กหญิงมาตั้งแต่แรก เมื่อย่างเข้าวัยรุ่นจะมีพฤติกรรมเป็นแบบเพศชาย ดังนั้นผลของเทสโตสเตอโรนต่อระบบประสาทส่วนกลางในระยะแรกของชีวิต มีผลต่อการกำหนดขอบข่ายพฤติกรรมทางเพศและทางสังคม (psychosexual behavior)
อย่างไรก็ตามการรับรู้ทางเพศอย่างเหมาะสมยังเป็นเรื่องที่ต้องศึกษาต่ออีกมาก
การเจริญเปลี่ยนแปลงทางเพศปกติในเพศชาย

รูปแสดงการเจริญเปลี่ยนแปลงทางเพศปกติในเพศชาย
การเจริญเปลี่ยนแปลงทางเพศปกติในเพศหญิง

รูปแสดงการเจริญเปลี่ยนแปลงทางเพศปกติในเพศหญิง
การเจริญเปลี่ยนแปลงทางเพศผิดปกติ
Abnormal sexual differentiation
ความผิดปกติทางเพศมักแบ่งตามลักษณะของ gonad โดยมีคำนิยามเบื้องต้นดังนี้
True hermaphroditism หมายถึง ผู้ที่มี gonad ประกอบด้วยรังไข่และอัณฑะ
Male pseudohermaphroditism หมายถึงผู้ที่มี genetic sex เป็น XY  มี  gonad เป็นอัณฑะ แต่อวัยวะเพศภายใน และ/หรืออวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบเพศหญิงหรือแบบกำกวม
Female pseudohermaphroditism หมายถึงผู้ที่มี  genetic sex เป็น XX มี gonad เป็นรังไข่ แต่อวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบเพศชายหรือแบบกำกวม
อย่างไรก็ตาม การแบ่งดังกล่าวข้างต้นยังยากต่อความเข้าใจ หรือไม่อาจระบุถึงสาเหตุของความผิดปกติของอวัยวะเพศกำกวมได้ จึงมีการแบ่งแบบใหม่ดังตาราง
ตารางการเจริญทางเพศผิดปกติทั้งแบบเก่าและแบบใหม่

*syndromes presenting with sexual ambiguity.
การวินิจฉัย
อวัยวะเพศกำกวมถึงแม้เป็นปัญหาที่พบไม่บ่อยในเวชปฏิบัติ แต่เป็นปัญหาที่ท้าทายและหากวินิจฉัยได้ช้าอาจก่อให้เกิดอันตรายถึงชีวิตได้ รวมทั้งเป็นอุปสรรคต่อการพัฒนาและการเลี้ยงดูเด็กที่เหมาะสมอีกด้วย
สิ่งสำคัญคือ ต้องแยกโรค congenital adrenal hyperplasia เสียก่อน เพราะโรคนี้เป็นอันตรายถึงชีวิต
หลักในการวินิจฉัยได้จาก
1. การซักประวัติ
ควรซักประวัติการรับประทานยาพวกฮอร์โมนขณะมารดาตั้งครรภ์ ประวัติอวัยวะเพศกำกวมของสมาชิกในครอบครัว หรือประวัติในบุตรคนก่อนตายหลังคลอดไม่นานร่วมกับมีอวัยวะเพศกำกวม อาจมีสาเหตุจาก congenital adrenal hyperplasia
2. การตรวจร่างกาย
ตรวจดูอวัยวะเพศภายนอกและบริเวณขาหนีบ เช่น แยกแยะว่าลักษณะของ phallus ค่อนข้างไปทางคลิตอริสหรือ penis ตรวจดูตำแหน่งรูเปิดท่อปัสสาวะ คลำก้อนบริเวณขาหนีบ ตรวจทางทวารหนักเพื่อคลำมดลูกและปากมดลูก เป็นต้น
3. ตรวจหา sex chromatin จาก buccal mucosa
4. เจาะเลือดเพื่อตรวจหา electrolyte และ 17-OHP (17 hydroxyprogesterone)
5. ตรวจปัสสาวะหา 17 ketosteroid
6. การตรวจอื่นเช่น การถ่ายภาพรังสี การส่องตรวจช่องคลอด การส่องตรวจในอุ้งเชิงกราน เป็นต้น
7. การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง มีข้อบ่งใน
7.1 sex chromatin positive ระดับ 17 ketosteroid ในปัสสาวะปกติและไม่มีประวัติมารดารับประทานยาฮอร์โมนขณะตั้งครรภ์ ในกรณีนี้อาจเป็น true hermaphrodite, mixed gonadal dysgenesis เป็นต้น ซึ่งการรักษาควรตัด gonad ด้วย
7.2 sex chromatin negative ระดับ 17 ketosteroid ในปัสสาวะปกติและคลำ gonad ไม่ได้ ซึ่งต้องวินิจฉัยแยกโรคจาก true hermaphrodite, mixed gonadal dysgenesis, 5 alpha-reductase deficiency
ในกลุ่มนี้มักรับรู้ว่าตนเองเป็นเพศหญิง การตัด gonad ตั้งแต่เริ่มแรกจะช่วยป้องกันการกลายเป็นมะเร็งและลักษณะทางเพศกระเดียดไปทางเพศชายเมื่อย่างเข้าวัยรุ่นสาว
Assignment of sex of rearing
อวัยวะเพศกำกวมในเด็กเป็นปัญหาที่บิดามารดากังวลใจมาก โดยเฉพาะอยากทราบว่าบุตรของตนเป็นเพศหญิงหรือเพศชายกันแน่ การกำหนดเพศจึงมีความสำคัญอย่างมาก
โดยทั่วไปเด็กที่มีอวัยวะเพศกำกวมมักไม่สามารถเจริญพันธุ์ได้ นอกจากกลุ่ม female pseudohermaphroditism ซึ่งให้การรักษาตั้งแต่เริ่มแรกจะเจริญพันธุ์ได้อย่างปกติ นอกนั้นส่วนใหญ่แล้วการผ่าตัดแก้ไขความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอก เพียงช่วยให้ผู้ป่วยสามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ตามปกติ
อนึ่งการผ่าตัดตกแต่งอวัยวะเพศมีหลักว่า การผ่าตัดตกแต่งอวัยวะเพศให้เป็นเพสหญิงง่ายกว่าเป็นเพศชาย ดังนั้นหากไม่แน่ใจในการกำหนดเพศควรกำหนดแนวโน้มความเป็นไปได้หนักไปทางเพศหญิงมากกว่า
ขบวนการวินิจฉัย การกำหนดเพศ การรักษา และการผ่าตัด ควรทำภายใน 2-3 ปีแรกหลังคลอด เพื่อเด็กจะได้รับการเลี้ยงตามเพศที่เหมาะสม
ในที่นี้จะกล่าวโดยย่อถึงโรคที่เป็นสาเหตุของอวัยวะเพศกำกวมที่พบบ่อยบางส่วน ดังนี้
Female pseudohermaphroditism
Adrenogenital syndrome
คือกลุ่มอาการ ที่เด็กหญิงมีอวัยวะเพศภายนอกคล้ายชาย หรือก้ำกึ่ง (masculinized female) สาเหตุเกิดจากการมีแอนโดรเจนสูงซึ่งสร้างมาจากต่อมแอดรีนัลเป็นส่วนใหญ่ ความผิดปกติของต่อมแอดรีนัลนั้นอาจเกิดจากเนื้องอกหรือภาวะ hyperplasia ก็ได้ ถ้าหากพบตั้งแต่แรกเกิดส่วนใหญ่มักเป็น congenital adrenal hyperplasia หรืออาจพบหลังคลอดเมื่อเด็กโตแล้วมักมีสาเหตุจากเนื้องอกของต่อมแอดรีนัลมากกว่า
Congenital adrenal hyperplasia
เป็นสาเหตุของอวัยวะเพศกำกวมในเด็กถึงร้อยละ 40-45 ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์แบบ autosomal recessive ความบกพร่องของเอนไซม์ที่ระดับต่างๆ ในขบวนการสร้าง cortisol และ glucocorticoids จากต่อมแอดรีนัล

รูปแสดงการขาดเอนไซม์ที่พบบ่อยรวมถึง 21 hydroxylase และ 11 beta hydroxylase และที่พบน้อยรวมถึง 18 hydroxylase, 18 hydroxysteroid dehydrogenase, 17 hydroxylase, 3 beta-ol-de-hydrogenase, cholesterol desmolase และ 17-ketoreductase
1. 21-hydrosylase deficiency
เป็นภาวะที่พบบ่อยที่สุดของกลุ่ม adrenogenital syndrome เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21-hydroxylase ทำให้ไม่สามารถสร้าง corticosteroid ได้ ถ้าหากขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase ทั้งหมด เด็กหญิงจะมีอวัยวะเพศคล้ายชายร่วมกับมีอาการสูญเสียเกลือแร่รุนแรง เกิดภาวะ hyponatremia, hypokalemia และขาดน้ำอย่างมาก ซึ่งถ้าหากวินิจฉัยช้าหรือไม่ได้รับการรักษาทันท่วงที อาจมีอันตรายถึงชีวิตได้
ในรายที่ไม่มีอาการสูญเสียเกลือแร่ร่วมด้วย เนื่องจากยังพอมีเอนไซม์อยู่บ้าง ผู้ป่วยมักจะมาหาเมื่อย่างเข้าวัยรุ่นสาว เนื่องจากไม่มีระดูมาและยิ่งโตยิ่งมีลักษณะคล้ายชาย ผู้ป่วยพวกนี้มีมดลูก ท่อนำไข่และรังไข่ปกติ
การตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับ 17 ketosteroid และ pregnanetriol สูงในปัสสาวะ ร่วมกับระดับ 17 hydroxyprogesterone (17-OHP) สูงในกระแสเลือด
2. 11 beta-hydroxylase deficiency
เป็นความบกพร่องที่ก่อให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมและความดันโลหิตสูง พบไม่บ่อยนักเนื่องจากขาดเอนไซม์ 11-beta hydroxylase ทำให้เกิดการคั่งของ 11-deoxycortisol และ deoxycorticosterone (DOC) สูงในกระแสเลือด ทำให้เกิดภาวะ salt retention ตามมาด้วยความดันโลหิตสูง ร่วมกับมีแอนโดรเจนกลุ่ม dehydroe piandrosterone (DHA), dehydroepiandersterone sulfate และ androsterone เพิ่มสูงขึ้น
การตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่ามีระดับ DOC และ 11-desoxycortisol เพิ่มสูงขึ้นในกระแสเลือด และระดับ 17 ketosteroid เพิ่มสูงขึ้นในปัสสาวะ
3. 17 alpha-hydroxylase deficiency
การขาดเอนไซม์ชนิดนี้อาจเกิดขึ้นทั้งในต่อมแอลดรีนัลและรังไข่ ทำให้ไม่สามารถสร้างเอสโตรเจนและแอนโดรเจน จึงไม่มีปัญหาเรื่องอวัยวะเพศคล้ายชาย แต่เกิดกลุ่มอาการ ความดันโลหิตสูง และอวัยวะเพศภายนอกเป็นหญิงแต่เจริญไม่ดี (sexual infantile) ร่วมกับภาวะขาดระดูแบบปฐมภูมิ
การตรวจทางห้องปฏิบัติการพบระดับฮอร์โมน follicle-stimulating hormone (FSH) และ luteinizing hormone (LH) เพิ่มสูงในกระแสเลือด
4. 3 beta-ol-dehydrogenase deficiency
การขาดเอนไซม์ชนิดนี้ทารกมักเสียชีวิต เนื่องจากไม่สามารถสร้างฮอร์โมนทั้ง glucocorticoids, androgen และ estrogen อวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบกำกวม เพราะมีระดับ DHA และ androstenediol ซึ่งมีฤทธิ์ androgenic เพิ่มสูงในกระแสเลือด
5. 20-22 desmolase deficiency
ทำให้ไม่สามารถเปลี่ยน cholesterol มาเป็น pregnenolone ซึ่งเป็นตัวเริ่มต้นของการสังเคราะห์ฮอร์โมนทุกตัว ทารกมักเสียชีวิตในที่สุด
การวินิจฉัย ในเด็กที่มีอวัยวะเพศกำกวมทุกรายควรนึกถึงการบกพร่องของเอนไซม์ไว้จนกว่าจะวินิจฉัยแยกโรคออกไปได้ โดยทั่วไปการวินิจฉัยได้โดย
1. genetic sex เป็น XX หรือ sex chromatin positive
2. มีความผิดปกติของระดับฮอร์โมน เนื่องจากการขาดเอนไซม์ 21- หรือ 11 beta-hydroxylase ตรวจพบว่ามีระดับ urinary 17-ketosteroid ร่วมกับ urine pregnanetriol เพิ่มสูง เป็นต้น
การรักษา
1. การักษาโดยการให้ยา เป็นหัวใจสำคัญของการรักษา ให้ cortisol ซึ่งเป็นฮอร์โมนตัวที่ขาด จะทำให้ระดับ ACTH และ androgen ลดลง ยาที่ให้มักอยู่ในรูปของ hydrocortisone หรือ dexamethasone ขนาด 0.5 มก. ต่อวัน ในระหว่างการรักษาควรตรวจเลือดเพื่อหา 17-OHP, androstenedione, testosterone และ plasma rennin activity เป็นระยะๆ
2. การรักษาโดยการผ่าตัด เพื่อแก้ไขความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอก เช่น ถ้าคลิตอริสโต ก็ทำ clitoroplasty ควรทำในระยะ 2 ปีแรก เพื่อไม่ให้เกิดปัญหาการเลี้ยงดู และการพัฒนาการทางเพศในระยะต่อมา
โดยทั่วไปผลการรักษาอยู่ในเกณฑ์ดี ผู้ป่วยสามารถเจริญพันธุ์และมีบุตรได้
Nonadrenal androgenization
ในกลุ่ม female pseudohermaphroditism อาจเกิดอวัยวะเพศกำกวมได้จากระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือดสูงจาก
1. ภาวะเนื้องอกที่สร้างฮอร์ดมนแอนโดรเจนเช่น arrhenoblastoma
2. มารดารับประทานฮอร์โมนแอนโดรเจนเช่น สารสังเคราะห์กลุ่มโปรเจสติน หรือ danazol
โดยทั่วไปภาวะนี้ไม่เกิดปัญหาในการพัฒนาการของเด็ก เนื่องจากไม่มีผลของฮอร์โมนจากมารดาหลังคลอดอีกต่อไป ระดับฮอร์โมน 17-OHP ในกระแสเลือด และระดับ urinary 17 ketosteriod ไม่สูง
การรักษาโดยการผ่าตัดแก้ไขความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอกทำได้เมื่อมีข้อบ่ง
Male pseudohermaphroditism
กลุ่มนี้จะมี genetic sex เป็นเพศชายคือ XY และมีอัณฑะ แต่ลักษณะรูปกายภายนอกและอวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะตั้งแต่เป็นหญิงโดยสมบูรณ์จนถึงเป็นชายโดยสมบูรณ์
Androgen insensitivity syndrome
1. complete testicular feminization
เป็นกลุ่มอาการที่ประกอบด้วย chromosome XY มีอัณฑะ 2 ข้าง อวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบเพศหญิง ช่องคลอดเป็นถุงตัน ไม่มีมดลูก และไม่มีท่อนำไข่ ภาวะนี้เกิดจากความผิดปกติที่มีระดับ androgen receptor ซึ่งไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน และการถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์แบบ X-link recessive gene
เนื่องจากไม่มีการตอบสนองต่อฮอร์โมนแอนโดรเจนเลย อวัยวะเพศภายนอกจึงเป็นแบบหญิง เด็กมักได้รับการเลี้ยงดูแบบเพศหญิงมาตั้งแต่ต้น ส่วนใหญ่มาพบแพทย์เมื่อย่างเข้าวัยรุ่นสาวด้วยเรื่องภาวะขาดระดูแบบปฐมภูมิ
การวินิจฉัย ตรวจร่างกายผู้ป่วยมีลักษณะเป็นหญิง เต้านมเจริญดี พบอัณฑะบริเวณสองข้างของขาหนีบ อวัยวะเพศภายนอกเป็นหญิงโดยสมบูรณ์แต่ไม่มีขนหัวเหน่า ช่องคลอดเป็นถุงตัน ไม่มีปากมดลูก ไม่มีมดลูก ตรวจโครโมโซมเพศเป็น XY และ sex chropmatin negative
การรักษา ควรอธิบายให้เข้าใจถึงภาวะขาดระดูแบบปฐมภูมิ และไม่อาจมีบุตรได้ ที่สำคัญคือให้ความมั่นใจในความเป็นเพศหญิงของผู้ป่วย การทำ gonadectomy เพื่อป้องกันการกลายเป็นมะเร็ง ควรทำเมื่ออายุ 16-18 ปี เพราะอุบัติการของมะเร็งจะพบมากเมื่อเลยวัยนี้ และยังต้องการเอสโตรเจนจากอัณฑะเพื่อเข้าสู่วัยสาวโดยสมบูรณ์ หลังจากตัดอัณฑะแล้วผู้ป่วยจะมีอาการ menopause ซึ่งต้องให้เอสโตรเจนทดแทน
2. incomplete testicular feminization
กลุ่มอาการนี้เป็นได้ตั้งแต่ ลักษณะอวัยวะเพศภายนอกกระเดียดไปทางเพศหญิงทั้งหมด (Lub’s syndrome)จนถึงอวัยวะเพศกระเดียดไปทางเพศชายทั้งหมด (Reifenstein’s syndrome) ขึ้นอยู่กับ androgen receptor ที่มีอยู่ คืออาจมีเต้านมโตเพียงเล็กน้อย มีขนรักแร้และขนหัว
เหน่า อวัยวะเพศภายนอกมีคลิตอริสโต ช่องคลอดเป็นถุงตัน ในผู้ป่วยพวกนี้ให้ทำผ่าตัดทันทีที่ตรวจพบและวินิจฉัยได้แม้ว่าก่อนวัยรุ่นสาว เนื่องจากปล่อยไว้ผู้ป่วยมักจะมีลักษณะคล้ายชายมากขึ้น หลังจากตัดอัณฑะแล้วก็ให้เอสโตรเจนทดแทน
3. 5 alpha-reductase deficiency
เป็นความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ ซึ่งถ่ายทอดแบบ autosomal recessive trait เนื่องจากขาดเอนไซม์ 5 alpha-reductase ทำให้ไม่สามารถเปลี่ยนเทสโตสเตอโรนไปเป็น  dihydrotestosterone (DHT) DHT เป็นฮอร์โมนที่ช่วยในการเจริญเปลี่ยนแปลงอวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบเพศชาย จึงยังผลให้อวัยวะเพศภายนอกเป็นแบบเพศหญิง ช่องคลอดเป็นถุงตัน ไม่มีมดลูก ไม่มีท่อนำไข่ แต่ genetic sex เป็น XY รวมทั้งมีอัณฑะทั้งสองข้าง
ลักษณะเด่นของกลุ่มอาการนี้คือ ผู้ป่วยมักมีลักษณะกระเดียดไปทางเพศชายเมื่อย่างเข้าวัยรุ่นสาว แม้ว่าจะมีลักษณะทางเพศภายนอกเป็นหญิงแต่จะมีขนดก และเสียงแหบห้าว เป็นต้น ดังนั้นการตัด gonad ตั้งแต่เริ่มแรกจึงจำเป็นมากเพื่อหลีกเลี่ยงการกลายเป็นมะเร็งและลักษณะทางเพศกระเดียดไปทางเพศชาย
Testosterone biosynthesis defect
เป็นความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ ถ่ายทอดแบบ autosomal recessive trait ทำให้ขบวนการสังเคราะห์เทสโตสเตอโรนจากโคเลสเตอรอลบกพร่อง ทั้งนี้เพราะขาดเอนไซม์เช่น 17 alpha-hydroxylase, 17,20-desmolase, 17-ketosteroid reductase กลุ่มนี้อวัยวะเพสภายนอกเป็นแบบเพศหญิงทั้งหมด (complete testicular feminization) จนถึงอวัยวะเพศภายนอกคล้ายเพศชายบางส่วน (incomplete testicular feminization)

รูปแสดงความบกพร่องของเอนไซม์ที่ระดับต่างๆ ในขบวนการสร้างเทสโตสเตอโรน
    การตัด gonad ตั้งแต่เริ่มแรก มีความจำเป็นเช่นเดียวกับกลุ่ม 5 alpha-reductase deficiency
Abnormal Mullerian inhibiting factor (MIF)
ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีลักษณะของผู้ชายโดยสมบูรณ์ ความผิดปกติเกิดจากขาด MIF ทำให้พบ Mullerian duct มีลักษณะของมดลูกเล็กๆ อยู่ที่บริเวณขาหนีบ หรือถุงอัณฑะ (scrotal sac) ผู้ชายกลุ่มนี้มีบุตรได้ มักไม่เป็นหมัน
Gonadal dysgenesis (Swyer’s syndrome)
พวกนี้มี genetic sex เป็น XY gonad เสื่อมสบายตั้งแต่ก่อนอายุครรภ์ 6-8 สัปดาห์ (early testicular regression) ทำให้ไม่มีอัณฑะหรืออาจเห็นเป็น streak เล็กๆ เมื่อไม่มีอัณฑะ จึงไม่มีทั้งเทสโตสเตอโรนและ MIF อวัยวะเพศภายในและภายนอกจึงเป็นหญิง
ในกรณีที่ gonad เป็น streak อาจมีส่วนทำให้ผู้ป่วยหญิงมีลักษณะกระเดียดไปทางเพศชายได้เมื่อย่างเข้าวัยรุ่นสาว จึงควรตัดออก หรือถ้ามี streak ข้างหนึ่งอีกข้างเป็น  dysgenetic testis เรียกว่า mixed ganadal dysgenesis ก็ต้องตัดออกทั้ง 2 ข้าง หากทิ้งไว้อาจมีโอกาสกลายเป็นมะเร็งได้
ที่มา:กาญจนา  กาญจนาภรณ์